甾體激素藥業路(lu)在何(he)方(fang)

甾體(ti)激素藥業路(lu)在何方

■楊順(shun)楷

近年(nian)來(lai)，通過生物轉化技術(shu)提(ti)供甾(zai)體類(lei)激(ji)素藥(yao)物核心(xin)中間體的(de)興起，改變了皂素、雙烯在甾(zai)體類(lei)激(ji)素傳統生產工藝和市場的(de)地位，并引發環保(bao)及上、下游產業(ye)的(de)多(duo)米諾骨牌現象。

針(zhen)對我國甾(zai)體激(ji)素藥(yao)業(ye)轉型期的結構調(diao)整(zheng)，探討(tao)產(chan)(chan)業(ye)鏈與(yu)市場、應用緊(jin)密相聯(lian)系的產(chan)(chan)業(ye)發展問(wen)題，十(shi)分必要(yao)。

產業現(xian)狀

2006年(nian)(nian)，全(quan)球(qiu)甾(zai)體(ti)激(ji)素(su)藥(yao)(yao)物銷售額(e)(e)達400億(yi)美元(yuan)，約(yue)占(zhan)全(quan)世界醫藥(yao)(yao)品(pin)總額(e)(e)的10%；2009年(nian)(nian)，我國甾(zai)體(ti)激(ji)素(su)原料藥(yao)(yao)及中間體(ti)出口(kou)總量(liang)743.25噸，金(jin)額(e)(e)3.7億(yi)美元(yuan)；2013年(nian)(nian)出口(kou)量(liang)提升到1000噸，金(jin)額(e)(e)近8億(yi)美元(yuan)。可以說，過去(qu)20年(nian)(nian)來，我國依托薯蕷皂素(su)資(zi)源，作(zuo)為全(quan)球(qiu)甾(zai)體(ti)激(ji)素(su)低(di)端(duan)產(chan)品(pin)供應鏈角色(se)，為全(quan)球(qiu)甾(zai)體(ti)激(ji)素(su)產(chan)業發展作(zuo)出了(le)重(zhong)大貢獻。

當下，全球甾(zai)體激素(su)(su)(su)藥物依賴半(ban)合(he)成(cheng)工藝生產，市場總份額折合(he)以薯(shu)蕷皂(zao)素(su)(su)(su)計(ji)共6000噸/年(nian)，構成(cheng)如(ru)下：薯(shu)蕷皂(zao)素(su)(su)(su)50%，4-雄(xiong)烯二酮(tong)（4ad）20%，豆甾(zai)醇10%，蕃(fan)麻皂(zao)素(su)(su)(su)10%，以及(ji)其(qi)他(ta)半(ban)合(he)成(cheng)原料10%。

較長時期以來，我(wo)國已(yi)經具有一定甾體激(ji)素工業的特色，化(hua)學合成技(ji)術(shu)與國際水平相差無幾，但(dan)是甾體轉化(hua)微生物工程難盡如(ru)人意，一直處于(yu)弱勢。近年來，我(wo)國開始出口一定數量(liang)地塞米松(song)、倍(bei)他米松(song)、甲(jia)基波尼松(song)龍等中高檔糖皮質(zhi)激(ji)素原料藥，致使美國輝瑞公司直接從(cong)我(wo)國進口部分原料藥，停止了(le)在本(ben)土的原料藥生產線。

多元化發展之(zhi)路

有鑒于此，我國甾體激(ji)素(su)(su)(su)產業(ye)半(ban)合(he)成原料應該趨向多(duo)元(yuan)化發(fa)展。薯蕷(yu)皂素(su)(su)(su)—雙烯物應該理性化組織生產，即黃(huang)姜種植規模控制在每(mei)年2萬公頃可產出2000噸薯蕷(yu)皂素(su)(su)(su)水平(ping)，確保(bao)沿海(hai)技術基(ji)礎好的老企業(ye)繼續(xu)保(bao)持利用薯蕷(yu)皂素(su)(su)(su)-雙烯物途徑生產中高檔糖皮質激(ji)素(su)(su)(su)產品，繼續(xu)占領(ling)國內外市(shi)場，發(fa)揮(hui)優勢，取得話語權。

我國(guo)(guo)待規模開(kai)發(fa)的(de)現有(you)(you)植(zhi)(zhi)物甾(zai)體(ti)(ti)資源(yuan)，包括劍麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)500噸；蕃麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)100噸級；利(li)用蕃麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)合(he)成地塞米(mi)松收得(de)率達15.3%、合(he)成倍他米(mi)松收得(de)率達11.2%。這些立足本(ben)土(tu)甾(zai)體(ti)(ti)植(zhi)(zhi)物資源(yuan)開(kai)發(fa)的(de)前期(qi)研究階(jie)段成果，表明(ming)我國(guo)(guo)已(yi)成為世界上(shang)可利(li)用3種半(ban)合(he)成原料，即薯蕷(yu)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)、蕃麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)及劍麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)開(kai)發(fa)生產甾(zai)體(ti)(ti)激素(su)(su)(su)藥物的(de)國(guo)(guo)家。據稱，我國(guo)(guo)獨特開(kai)發(fa)利(li)用的(de)劍麻(ma)(ma)(ma)皂(zao)(zao)(zao)(zao)素(su)(su)(su)是很有(you)(you)創新價(jia)值(zhi)的(de)半(ban)合(he)成原料，且(qie)資源(yuan)豐富。

近年來，我(wo)國(guo)企(qi)業投資植(zhi)物甾醇發酵工程(cheng)項目制造4ad產(chan)能達千噸級(ji)，替代薯蕷皂(zao)素延伸產(chan)業鏈(lian)(lian)勢在必行(xing)。代表性(xing)企(qi)業有保定(ding)北瑞生(sheng)(sheng)物、山(shan)東菏澤潤鑫（賽(sai)托）公司(si)、浙江錢(qian)江生(sheng)(sheng)化(hua)等(deng)，并且(qie)已經(jing)開始研發9a-oh-ad（生(sheng)(sheng)產(chan)含(han)鹵糖皮質激(ji)素最佳(jia)中間體(ti)），延伸產(chan)業鏈(lian)(lian)，重點應放在四大基礎(chu)糖皮質激(ji)素及(ji)其中間體(ti)產(chan)品生(sheng)(sheng)產(chan)及(ji)出口換匯。雙烯生(sheng)(sheng)產(chan)廠(chang)家。

企業研發新產(chan)品(pin)作為技術(shu)儲備，是(shi)無可厚非的(de)。但(dan)是(shi)，更應該注意到，目前我(wo)國的(de)4ad發酵生產(chan)原料植物甾醇及(ji)發酵菌種的(de)工藝技術(shu)都是(shi)依(yi)靠進口(kou)及(ji)引進，因(yin)此(ci)項目開發的(de)風(feng)險度增加(jia)。

2013年度，植物甾醇進口價位在22~26美元/千克，一旦16-DPA原料成本上升，很容易造成虧損；加之該甾體發酵工程屬于原核微生物放線菌類的分枝桿菌細菌發酵，其工藝過程魯棒性較差，不如酵母及真菌發酵過程具有很強的魯棒性，故帶來的甾體生物工程風險不言而喻，尤其是新進入這一行業的企業在缺乏微生物學專業人才時更應該小心介入。

立足本土科學發(fa)展

      立足(zu)于天然甾體(ti)(ti)(ti)生(sheng)(sheng)物(wu)資源建立起來(lai)的(de)甾體(ti)(ti)(ti)激(ji)素產(chan)業，其半合(he)(he)成工藝技術集成度高，整合(he)(he)了多步的(de)化學(xue)合(he)(he)成和關鍵的(de)生(sheng)(sheng)物(wu)轉化手(shou)段。經過半個多世紀的(de)發展，甾體(ti)(ti)(ti)激(ji)素藥(yao)物(wu)成為僅次于抗生(sheng)(sheng)素的(de)第二大類藥(yao)物(wu)板(ban)塊，并且呈現與時俱進的(de)發展態勢。

然而，長期以(yi)來(lai)我國的(de)甾(zai)體(ti)激素生產都是依賴單一的(de)半合成原料——薯(shu)蕷皂素。這(zhe)就(jiu)給(gei)合成不同類型(xing)的(de)甾(zai)體(ti)激素藥物造(zao)成產品(pin)生產的(de)技術(shu)經濟性問題。業(ye)內(nei)人(ren)士(shi)一直認為，經由薯(shu)蕷皂素化學(xue)法生產到重要中間體(ti)雙(shuang)烯物（c-21甾(zai)體(ti)），用于制(zhi)造(zao)糖皮質激素具有最佳的(de)技術(shu)經濟性，且占有該類藥物較(jiao)多份(fen)額（70%）。

前(qian)些年，國(guo)內企業利(li)用薯(shu)蕷皂素-雙烯(xi)物(wu)，再借助化學法(fa)制成(cheng)(cheng)4ad大量出口換匯，這在(zai)資(zi)源(yuan)利(li)用上(shang)(shang)是(shi)(shi)很不經濟的(de)(de)(de)行為。難怪(guai)歐美公司上(shang)(shang)世紀80年代(dai)以來已經工業規模開發成(cheng)(cheng)功植物(wu)甾醇發酵生產4ad，愿意(yi)用2kg4ad換取我國(guo)的(de)(de)(de)1kg雙烯(xi)物(wu)。這也就是(shi)(shi)為什么自(zi)上(shang)(shang)世紀90年代(dai)以來我國(guo)成(cheng)(cheng)為了全球(qiu)甾體激(ji)素及其(qi)中間體低端供應鏈(lian)的(de)(de)(de)主要角色，造成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)嚴重后果就是(shi)(shi)促使我國(guo)的(de)(de)(de)野生薯(shu)蕷植物(wu)資(zi)源(yuan)很快(kuai)耗盡。

與此同時，市場經(jing)濟(ji)的(de)無(wu)序(xu)性又導致全(quan)國(guo)盲目發展薯(shu)(shu)蕷種(zhong)(zhong)植(zhi)業(ye)，超(chao)量種(zhong)(zhong)植(zhi)黃(huang)姜導致薯(shu)(shu)蕷皂素價位(wei)跌至低谷（14萬元(yuan)/噸）；特別是雙(shuang)烯物(wu)加工過程中的(de)“鉻污(wu)染(ran)”環境保(bao)護問(wen)題(ti)至今(jin)也(ye)未(wei)能解(jie)決好(hao)。

2011年以來(lai)，薯(shu)(shu)蕷(yu)皂(zao)素產(chan)品市場出現(xian)(xian)短缺(que)現(xian)(xian)象，于是薯(shu)(shu)蕷(yu)皂(zao)素-雙烯物(wu)價位紛(fen)紛(fen)上(shang)揚(yang)，到(dao)2013年底薯(shu)(shu)蕷(yu)皂(zao)素價位達100萬(wan)元(yuan)/噸；雙烯物(wu)1300~1400元(yuan)/千克，導(dao)致國內多家企(qi)業(ye)投資上(shang)馬植物(wu)甾(zai)醇項目生產(chan)4ad。

到(dao)2014年秋薯蕷(yu)皂(zao)素(su)(su)價位(wei)下(xia)降到(dao)了80多(duo)萬(wan)元/噸。這表(biao)明(ming)國內生產(chan)(chan)的(de)4ad已經(jing)開始替代部分(fen)薯蕷(yu)皂(zao)素(su)(su)-雙(shuang)烯物(wu)(wu)用(yong)于甾體(ti)激(ji)素(su)(su)及其中間(jian)體(ti)合成的(de)原(yuan)料。據估測，如果(guo)按照雙(shuang)烯物(wu)(wu)1000元/千(qian)克(ke)計，4ad替代等同的(de)500~600噸/年由薯蕷(yu)皂(zao)素(su)(su)產(chan)(chan)出(chu)的(de)雙(shuang)烯物(wu)(wu)，則我國的(de)4ad產(chan)(chan)業有1億~2億美元的(de)商業價值。

究(jiu)竟我國現在每(mei)年實(shi)際產(chan)出的4ad有多(duo)少(shao)？這仍然是一個不(bu)確(que)定性的問題，雙烯因為受制(zhi)于(yu)植物甾醇(chun)原料(liao)大部分靠進(jin)口，再加上我國的甾體(ti)發酵微生物工程本(ben)來就是弱項，能否如所預期還(huan)很難說。靠譜的發展模式還(huan)是立足本(ben)土(tu)甾體(ti)生物資(zi)源的深度開發，真(zhen)正實(shi)現我國甾體(ti)產(chan)業半合成原料(liao)的多(duo)元化。

（作者系中國科學(xue)院成(cheng)都生物研(yan)究所研(yan)究員(yuan)）

《中國(guo)科(ke)學報》(2015-03-10第7版生物(wu))