自 2005 年(nian) 03 月(yue) 18 日 CFDA 發布《化(hua)學藥物雜質研(yan)究(jiu)的技(ji)術(shu)指導原則》以來(lai)，雜質譜及相(xiang)關(guan)理(li)念逐漸成熟(shu)，雜質研(yan)究(jiu)已經成為了藥物 CMC 研(yan)發的重點與(yu)熱點。

近期有(you)不少客戶反饋，CDE 的(de)(de)發補(bu)意見中，額外(wai)關(guan)注(zhu)購買與使(shi)用國產雜(za)(za)質(zhi)(zhi)標(biao)準品(pin)（對(dui)照(zhao)品(pin)、化(hua)合物(wu)(wu)）等相(xiang)關(guan)問題。比如(ru)，在質(zhi)(zhi)量研究與標(biao)準的(de)(de)發補(bu)意見就中多(duo)次(ci)提到 “如(ru)果(guo)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)采用加校正(zheng)因(yin)子的(de)(de)主成分自身對(dui)照(zhao)法(fa)或者含(han)(han)量測定(ding)外(wai)標(biao)法(fa)，請(qing)對(dui)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)對(dui)照(zhao)品(pin)的(de)(de)含(han)(han)量進行標(biao)定(ding)。注(zhu)意基于修訂后的(de)(de)有(you)關(guan)物(wu)(wu)質(zhi)(zhi)方法(fa)對(dui)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)矯正(zheng)因(yin)子或者含(han)(han)量進行測定(ding)，明確(que)檢測條件(jian)（如(ru)流動(dong)性組成，梯度(du)(du)程(cheng)序、柱溫、檢測波長等）的(de)(de)波動(dong)對(dui)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)分離度(du)(du)以及實測值的(de)(de)影響(xiang)”。

雜質(zhi)標準(zhun)品(pin)作(zuo)為質(zhi)量(liang)研究與質(zhi)控(kong)核心因素(su)，其重要意義不(bu)(bu)(bu)言而喻。于(yu)(yu)是就(jiu)(jiu)有很多(duo)(duo)客戶(hu)出于(yu)(yu)規(gui)避風險的(de)(de)考(kao)慮(lv)，盡可能采購進(jin)(jin)口對(dui)照品(pin)。很多(duo)(duo)人(ren)就(jiu)(jiu)會想為什(shen)么(me)(me)要這么(me)(me)崇洋媚外(wai)呢(ni)？除(chu)了(le)品(pin)牌效應，國(guo)產(chan)貨與進(jin)(jin)口貨有什(shen)么(me)(me)不(bu)(bu)(bu)一樣 ? 其實(shi)呢(ni)，國(guo)產(chan)貨與進(jin)(jin)口貨的(de)(de)差別就(jiu)(jiu)在于(yu)(yu)兩點：基礎有機合(he)成水平和(he)品(pin)控(kong)質(zhi)控(kong)（質(zhi)量(liang)意識）。所謂 “人(ren)無我(wo)有，人(ren)有我(wo)優”，有機合(he)成水平不(bu)(bu)(bu)行(xing)就(jiu)(jiu)做不(bu)(bu)(bu)出特(te)定結構的(de)(de)化合(he)物；品(pin)控(kong)不(bu)(bu)(bu)行(xing)則(ze)意味著產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)不(bu)(bu)(bu)穩定，不(bu)(bu)(bu)堪大(da)用。

那么今(jin)天我們先來(lai)簡述一下國內有(you)機(ji)合成水平與(yu)國際先進的(de)差(cha)距：

1. 試劑質量。

國(guo)外的(de)(de)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)是(shi)(shi)真(zhen)好，純度、含量(liang)(liang)、品(pin)控（比如(ru)批間差(cha)異小）與國(guo)內(nei)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)公司真(zhen)是(shi)(shi)云泥之別。這(zhe)個(ge)差(cha)別非常關(guan)鍵。且不(bu)(bu)說曾(ceng)經紅(hong)火一(yi)時(shi)的(de)(de) “鐵催(cui)(cui)化” 最終(zhong)被證(zheng)實(shi)是(shi)(shi)由(you)于(yu)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)中存在的(de)(de)微量(liang)(liang)銅離子起(qi)到催(cui)(cui)化作(zuo)用這(zhe)種(zhong)烏龍事(shi)件，僅僅是(shi)(shi)由(you)于(yu)低級烷烴的(de)(de)混(hun)合(he)(he)物（石(shi)油）等溶劑(ji)(ji)(ji)中存在高沸(fei)點雜質(zhi)(zhi)以(yi)至于(yu)旋(xuan)蒸富(fu)集(ji)與終(zhong)產品(pin)混(hun)在一(yi)起(qi)導致(zhi) NMR 譜(pu)圖有(you)雜峰就已經令很多(duo)客(ke)戶(hu)頭疼不(bu)(bu)已，如(ru)此種(zhong)種(zhong)足見(jian)有(you)機化學研究中試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)、原料的(de)(de)重要。而(er)且有(you)機化學這(zhe)種(zhong)實(shi)驗(yan)性學科，合(he)(he)格可(ke)用的(de)(de)原料才是(shi)(shi)根本，但國(guo)內(nei)的(de)(de)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)真(zhen)的(de)(de)很差(cha)，裝(zhuang)量(liang)(liang)差(cha)異（標簽寫(xie) 50g 卻(que)只(zhi)有(you) 40g）、貨不(bu)(bu)對板(ban)（標簽與內(nei)容物不(bu)(bu)符）、吸水吸潮結塊、含量(liang)(liang)偏低、雜質(zhi)(zhi)超標、溶劑(ji)(ji)(ji)含水量(liang)(liang)大甚至有(you)顏色，不(bu)(bu)一(yi)而(er)足。曾(ceng)有(you)人做(zuo)過比較，國(guo)外工業級的(de)(de)溶劑(ji)(ji)(ji)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)都好過國(guo)內(nei)分(fen)析純的(de)(de)，可(ke)見(jian)一(yi)斑(ban)。所以(yi)很多(duo)剛回國(guo)建立實(shi)驗(yan)室的(de)(de)老(lao)師整天疑心實(shi)驗(yan)無法重現是(shi)(shi)不(bu)(bu)是(shi)(shi)因(yin)為試(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)原料不(bu)(bu)過關(guan)。

2. 工藝控制。

國內平均水(shui)(shui)(shui)平落(luo)后。這(zhe)部分涉及實驗操(cao)作技術和(he)反(fan)應(ying)(ying)器(qi)(qi)，主要(yao)是(shi)指反(fan)應(ying)(ying)過程中的(de)(de)溫(wen)度(du)控制、無(wu)水(shui)(shui)(shui)無(wu)氧等(deng)條件(jian)控制。舉個例子，國產(chan)加熱磁力攪拌器(qi)(qi)的(de)(de)控溫(wen)很差，雖然設(she)(she)定在 60 度(du)，實際卻是(shi)在±5~10 ℃的(de)(de)波動。而(er)(er)進口設(she)(she)備比(bi)(bi)如(ru) ika、海道夫(fu)相比(bi)(bi)來說(shuo)(shuo)要(yao)好很多，而(er)(er)且梅特勒等(deng)公司有(you)能(neng)控溫(wen)至 0.1 ℃的(de)(de)產(chan)品。而(er)(er)無(wu)水(shui)(shui)(shui)無(wu)氧操(cao)作，簡單的(de)(de)用雙排管(guan)、復雜的(de)(de)需要(yao)手(shou)套(tao)箱，在國外基本算是(shi)標(biao)配，國內則(ze)還(huan)不那(nei)么普遍。而(er)(er)說(shuo)(shuo)到反(fan)應(ying)(ying)器(qi)(qi)，大(da)多數化學(xue)家都還(huan)是(shi)使用燒瓶(ping)燒杯(bei)，少數人(ren)在用商(shang)品化的(de)(de)特殊反(fan)應(ying)(ying)器(qi)(qi)，還(huan)有(you)一部分人(ren)在搞流動化學(xue)和(he)微(wei)反(fan)應(ying)(ying)器(qi)(qi)。其他的(de)(de)設(she)(she)備，比(bi)(bi)如(ru)微(wei)波、超聲(sheng)、光化學(xue)等(deng)專用反(fan)應(ying)(ying)器(qi)(qi)，國外一般都有(you)成(cheng)熟的(de)(de)商(shang)業(ye)化產(chan)品，而(er)(er)國內也開(kai)始有(you)公司開(kai)始做(zuo)這(zhe)方面的(de)(de)產(chan)品，比(bi)(bi)如(ru)：華泰科(ke)思-WATTECS。

3. 測試分析。

在國內中低(di)級需求基本滿(man)足，高端(duan)領域落后很多。

常規儀(yi)器，比如 HPLC、GC、GC-MS、HPLC-MS、NMR、XRD 等等，與國(guo)(guo)外配(pei)置差異不(bu)大，但往往操作員水(shui)平不(bu)足以至于難(nan)以發(fa)揮最佳性(xing)能，而且(qie)測試慢不(bu)及時。高端儀(yi)器，比如：同步輻射源 XRD、原(yuan)位分(fen)析技(ji)術，國(guo)(guo)外比較(jiao)先進無可厚非。在(zai)國(guo)(guo)內(nei)幾乎(hu)別想，只有(you)少數壟斷(duan)者或與國(guo)(guo)外有(you)合作關系的老師或許能用上。自(zi)搭儀(yi)器，國(guo)(guo)內(nei)幾乎(hu)空白，即便(bian)在(zai)國(guo)(guo)外，能自(zi)己搭儀(yi)器的也都是領域(yu)比較(jiao)先進。

4. 合作交流。

國內學(xue)術交(jiao)流(liu)(liu)氛圍差，組與(yu)組、學(xue)校(xiao)與(yu)學(xue)校(xiao)、高校(xiao)與(yu)企業間(jian)(jian)的(de)合(he)作(zuo)交(jiao)流(liu)(liu)一直比較差，雖然說近(jin)幾年(nian)有所改觀(guan)，但同行間(jian)(jian)依然諱莫如深。最直接的(de)結果(guo)就是，工(gong)業界(jie)的(de)需求無法(fa)反(fan)(fan)饋(kui)給學(xue)術圈(quan)、學(xue)術界(jie)的(de)技術成果(guo)無法(fa)轉化。很多人(ren)故(gu)步自封、偏安(an)一隅，只在自己的(de)小領域中活動，缺少創新，往往是同寢室研(yan)(yan)究生彼此(ci)之間(jian)(jian)不知道(dao)對(dui)方在研(yan)(yan)究什(shen)么東西。而反(fan)(fan)觀(guan)國外(wai)，跨領域、跨學(xue)科(ke)合(he)作(zuo)搞研(yan)(yan)究發表論文都(dou)是常態，人(ren)員(yuan)流(liu)(liu)動和信息(xi)交(jiao)流(liu)(liu)沒(mei)有明顯障礙。

5. 自動化程度。

這個問題呈(cheng)現兩極(ji)分化(hua)，國(guo)外人(ren)(ren)力(li)成本(ben)較(jiao)高(gao)，基本(ben)趨勢是(shi)(shi)能(neng)用機器(qi)的(de)(de)盡量(liang)減少人(ren)(ren)工(gong)。而(er)國(guo)內(nei)呢，勞(lao)動(dong)力(li)便宜(yi)、學生多(duo)、而(er)儀(yi)器(qi)設備成本(ben)高(gao)，于是(shi)(shi)可(ke)以(yi)人(ren)(ren)工(gong)操作(zuo)解(jie)(jie)決(jue)(jue)的(de)(de)盡 量(liang)不(bu)買儀(yi)器(qi)。比如(ru)中壓制(zhi)備色(se)譜(pu)在(zai)國(guo)外已經(jing)普(pu)(pu)及，但國(guo)內(nei)普(pu)(pu)遍(bian)(bian)還(huan)都是(shi)(shi)手工(gong)加壓柱層析。其他方面比如(ru) LIMS（實驗(yan)室信息管理(li)系(xi)統）、文(wen)獻管理(li)軟件(jian)、協同(tong)寫作(zuo)、信息共享(xiang)，國(guo)內(nei)課(ke)題組普(pu)(pu)遍(bian)(bian)的(de)(de)做(zuo)法就是(shi)(shi)人(ren)(ren)工(gong)解(jie)(jie)決(jue)(jue)，而(er)國(guo)外偏向于使用自(zi)(zi)動(dong)化(hua)軟件(jian)。不(bu)得不(bu)提的(de)(de)一(yi)個話題是(shi)(shi) “高(gao)通量(liang)篩(shai)選”，國(guo)內(nei)雖然也有人(ren)(ren)做(zuo)，但自(zi)(zi)動(dong)化(hua)程度落后國(guo)外一(yi)大截。大多(duo)數(shu)人(ren)(ren)都是(shi)(shi)有心無(wu)(wu)力(li)，完全無(wu)(wu)從(cong)下手。而(er)國(guo)外的(de)(de)情況也好不(bu)了多(duo)少， 究其根本(ben)，不(bu)過(guo)是(shi)(shi)因為大多(duo)數(shu)做(zuo)化(hua)學的(de)(de)人(ren)(ren)玩不(bu)轉(zhuan)自(zi)(zi)動(dong)化(hua)和(he)編(bian)程而(er)已。以(yi)至于有人(ren)(ren)用 樂高(gao)積木搭一(yi)個自(zi)(zi)動(dong)進樣裝(zhuang)置都能(neng)發論文(wen)。

6. 基礎理論。

國內基礎(chu)差、重視(shi)(shi)程度(du)低、研(yan)(yan)究手段落后。國內的(de)有(you)機(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)研(yan)(yan)究普遍還停留在 “找反應、做合成(cheng)” 這(zhe)種(zhong)程度(du)，輕(qing)視(shi)(shi)機(ji)(ji)(ji)(ji)理(li)(li)研(yan)(yan)究。而更高層(ceng)次的(de)戰略性前瞻性的(de)理(li)(li)論研(yan)(yan)究，比如曾(ceng)經(jing)的(de) “逆合成(cheng)分(fen)析”、Baran 的(de) “Two-phase synthesis” 這(zhe)種(zhong)有(you)一(yi)定思想性的(de)有(you)機(ji)(ji)(ji)(ji)合成(cheng)理(li)(li)論研(yan)(yan)究，國內基本沒(mei)有(you)。而有(you)機(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)和信(xin)(xin)息(xi)科(ke)學(xue)(xue)結(jie)(jie)合產(chan)生的(de) “計(ji)算機(ji)(ji)(ji)(ji)輔助(zhu)有(you)機(ji)(ji)(ji)(ji)合成(cheng)”、化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)專家系統、化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)反應與(yu)物性數據庫、化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)信(xin)(xin)息(xi)挖掘與(yu)處(chu)理(li)(li)等方面，國內的(de)水(shui)平依然比較原始，有(you)一(yi)些雛形卻看不到(dao)發展壯大的(de)希望(wang)。而國外(wai)已經(jing)有(you)非常成(cheng)熟的(de)產(chan)品，比如 Scifinder、reaxys、pubchem、NIST、chematica、ICSYNTH 。當然這(zhe)部分(fen)勉強可以歸結(jie)(jie)為計(ji)算化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)和化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)信(xin)(xin)息(xi)學(xue)(xue)的(de)滯后。